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En 2035, la surface de la Terre est devenue invivable pour l’humanité. Un virus mortel d’origine inconnue a tué 5 milliards d’humains en 1996 et a contraint les survivants — 1 % de la population mondiale — à vivre sous terre pour éviter leur contamination1. Pour tenter de trouver un remède au virus, des scientifiques utilisent des prisonniers et les envoient dans le passé recueillir des informations sur la forme non mutée du virus. L’un d’eux, James Cole (Bruce Willis), considéré comme asocial, est choisi pour une expérience ayant pour but de l’amener en 1996.
Il doit y recueillir des informations au sujet de ce virus, que les scientifiques pensent avoir été libéré par une organisation terroriste de défense des animaux, connue sous le nom d’« Armée des douze singes ». Cole, qui est régulièrement hanté par le rêve d’une poursuite et du meurtre par balle d’un homme dans un aéroport sous les yeux d’un petit garçon, sera gracié s’il réussit cette mission.
Il est d’abord envoyé trop loin dans le passé et arrive à Baltimore en 1990. Pris pour un fou, il est interné dans un hôpital psychiatrique où il fait la connaissance d’une psychiatre, le docteur Kathryn Railly (Madeleine Stowe), ainsi que d’un autre interné. Ce dernier, Jeffrey Goines (Brad Pitt) est le fils d’un scientifique qui travaille sur les virus et partisan de l’anticonsommation.
Après une tentative d’évasion manquée, Cole est enfermé dans une cellule de contention mais en disparaît, à la stupéfaction des psychiatres. Il a en effet été rappelé dans son présent par les scientifiques. Ces derniers le renvoient dans le passé. Après une nouvelle erreur qui l’expédie brièvement au milieu d’une bataille de la Première Guerre mondiale en 1917, Cole arrive enfin en 1996 quelques semaines avant que n’éclate l’épidémie qui doit détruire presque toute l’humanité.